Intermediati so zelo pomembna vrsta finih kemičnih izdelkov. V bistvu so nekakšni "polproizvodi", ki se pogosto uporabljajo pri sintezi zdravil, pesticidov, premazov, barvil in začimb.

V medicini se intermediati uporabljajo za proizvodnjo aktivnih farmacevtskih sestavin.

Kakšna je torej nišna industrija farmacevtskih intermediatov?

01

Tako imenovani farmacevtski intermediati so pravzaprav nekatere kemične surovine ali kemični izdelki, ki se uporabljajo v procesu sinteze zdravil.
Kemikalija, za katero ni potrebno dovoljenje za proizvodnjo zdravil, se lahko proizvaja v običajnem kemičnem obratu in se, ko doseže določene ravni, lahko uporabi pri sintezi zdravil.

Slika

Trenutno so najbolj obetavne vrste farmacevtskih intermediatov predvsem naslednje:

Nukleozidni intermediati.
Ta vrsta vmesne sinteze zdravil proti aidsu je predvsem zidovudin, ki ga proizvaja ameriško podjetje Glaxo.
Wellcome in Bristol-Myers Squibb uspeta.

Kardiovaskularni intermediati.
Na primer, sintetični sartani so se zaradi popolnejšega antihipertenzivnega učinka, manj stranskih učinkov, dolge učinkovitosti (stabilen nadzor krvnega tlaka 24 ur) in možnosti uporabe v kombinaciji z drugimi sartani pogosto uporabljali pri zdravljenju hipertenzije.
Po statističnih podatkih je leta 2015 svetovno povpraševanje po glavnih aktivnih snoveh sartanov (kalijev losartan, olmesartan, valsartan, irbesartan, telmisartan, kandesartan) doseglo 3300 ton.
Skupna prodaja je znašala 21,063 milijarde dolarjev.

Fluorirani intermediati.
Fluorirana zdravila, sintetizirana iz takšnih intermediatov, so se v zadnjih letih hitro razvila zaradi svoje odlične učinkovitosti. Leta 1970 je bilo na trgu le 2 % fluoriranih zdravil; do leta 2013 je bilo na trgu 25 % fluoriranih zdravil.
Reprezentativni izdelki, kot so fluorokinolonska protiinfekcijska zdravila, antidepresiv fluoksetin in protiglivično zdravilo flukonazol, predstavljajo visok delež v klinični uporabi, med katerimi fluorokinolonska protiinfekcijska zdravila predstavljajo približno 15 % svetovnega tržnega deleža protiinfekcijskih zdravil.
Poleg tega je trifluoroetanol pomemben intermediat za sintezo anestetikov, trifluorometilanilin pa pomemben intermediat za sintezo antimalaričnih zdravil, protivnetnih in analgetičnih zdravil, zdravil proti prostati in antidepresivov, tržne možnosti pa so zelo široke.

Heterociklični intermediati.
S piridinom in piperazinom kot predstavnikoma se uporablja predvsem pri sintezi zdravil proti razjedam, zdravil za želodčne bolezni, protivnetnih in protiinfektivnih zdravil, zelo učinkovitih antihipertenzivnih zdravil in novih zdravil proti raku dojke, kot je letrozol.

02

Farmacevtski intermediati so pomemben člen v verigi farmacevtske industrije.

Slika

Gorvodno so osnovne kemične surovine, večinoma petrokemični produkti, kot so acetilen, etilen, propilen, buten in butadien, toluen in ksilen.

Farmacevtski intermediati so razdeljeni na primarne intermediate in napredne intermediate.
Med njimi lahko dobavitelji primarnih vmesnih surovin zagotavljajo le preprosto vmesno proizvodnjo in so na čelu industrijske verige z največjim konkurenčnim in cenovnim pritiskom. Zato imajo nihanja cen osnovnih kemičnih surovin velik vpliv nanje.

Po drugi strani pa imajo napredni dobavitelji vmesnih produktov ne le močno pogajalsko moč nad primarnimi dobavitelji, ampak, kar je še pomembneje, ker se ukvarjajo s proizvodnjo naprednih vmesnih produktov z visoko tehnično vsebino in vzdržujejo tesnejše stike z multinacionalnimi podjetji, nanje manj vpliva nihanje cen surovin.

Srednji tok pripada farmacevtski industriji finih kemikalij.
Proizvajalci farmacevtskih intermediatov sintetizirajo intermediate ali surove aktivne farmacevtske encime (API) in jih prodajajo v obliki kemičnih izdelkov farmacevtskim podjetjem, ki jih prečistijo in nato prodajo kot zdravila.

Farmacevtski intermediati vključujejo generične izdelke in izdelke po meri. Glede na različne faze zunanjega izvajanja storitev lahko prilagojene poslovne modele intermediatov na splošno razdelimo na CRO (pogodbeno zunanje izvajanje raziskav in razvoja) in CMO (pogodbeno zunanje izvajanje proizvodnje).

V preteklosti se je način zunanjega izvajanja poslovanja CMO uporabljal predvsem pri farmacevtskih intermediatih.
V okviru modela skupne tržne organizacije (CMO) farmacevtska podjetja oddajo proizvodnjo partnerjem.
Zato se poslovna veriga običajno začne s specializiranimi farmacevtskimi surovinami.
Industrijska podjetja morajo kupiti osnovne kemične surovine ter jih razvrstiti in predelati v specializirane farmacevtske surovine, nato pa jih predelati v izhodne snovi API, vmesne produkte cGMP, API in pripravke.

Ker pa farmacevtska podjetja zaradi zahtev glede nadzora stroškov in učinkovitosti preprosto zunanje izvajanje proizvodnje ni moglo zadostiti povpraševanju podjetij, se je v zgodovinskem trenutku pojavil način CDMO (zunanje izvajanje raziskav in razvoja v proizvodnji). CDMO potrebuje prilagoditvena proizvodna podjetja, da bi sodelovala s stranko v procesu raziskav in razvoja, zagotovila izboljšanje ali optimizacijo procesov, dosegla kakovost proizvodnje v velikem obsegu in zmanjšala proizvodne stroške.
Ima višje dobičkonosne marže kot model CMO.

Nadaljnji del je predvsem industrija proizvodnje aktivnih farmacevtskih sestavin, aktivna farmacevtska sestavina pa je v zgornjem in spodnjem delu industrijske verige s pripravo.
Zato bo povpraševanje po porabi pripravka zdravila v nadaljnjem delu neposredno vplivalo na povpraševanje po aktivni farmacevtski učinkovini in nato na povpraševanje po intermediatu.

Z vidika celotne industrijske verige so farmacevtski intermediati trenutno še vedno v fazi rasti, povprečna stopnja bruto dobička pa je običajno 15–20 %, medtem ko je povprečna stopnja bruto dobička aktivnih farmacevtskih pripravkov 20–25 %, povprečna stopnja bruto dobička farmacevtskih pripravkov v nižji fazi proizvodnje pa znaša kar 40–50 %. Očitno je stopnja bruto dobička nižje v verigi bistveno višja od stopnje dobička zgornje v verigi.
Zato lahko farmacevtska vmesna podjetja s proizvodnjo aktivnih farmacevtskih sestavin v prihodnosti dodatno razširijo verigo izdelkov, povečajo dobiček od izdelkov in izboljšajo stabilnost prodaje.

03

Visok razvoj farmacevtske industrije intermediatov na Kitajskem se je začel leta 2000.

Takrat so farmacevtska podjetja v razvitih državah vse več pozornosti namenjala raziskavam in razvoju izdelkov ter razvoju trga kot svoji osrednji konkurenčnosti ter pospešila prenos intermediatov in aktivne sinteze zdravil v države v razvoju z nižjimi stroški.
Zato je farmacevtska industrija intermediatov na Kitajskem s to priložnostjo dosegla odličen razvoj.
Po več kot desetih letih stalnega razvoja je Kitajska s podporo nacionalne celovite regulacije in politik postala pomembna vmesna proizvodna baza v svetovni delitvi dela v farmacevtski industriji.

Od leta 2012 do 2018 se je proizvodnja kitajske farmacevtske industrije vmesnih produktov povečala s približno 8,1 milijona ton, kar je znašalo približno 168,8 milijarde juanov, na približno 10,12 milijona ton, kar je znašalo 2010,7 milijarde juanov.

Slika

Kitajska industrija farmacevtskih intermediatov je dosegla močno konkurenčnost na trgu, celo nekatera podjetja za proizvodnjo intermediatov so uspela proizvajati intermediate s kompleksno molekularno strukturo in visokimi tehničnimi zahtevami. Veliko število vplivnih izdelkov je začelo prevladovati na mednarodnem trgu.

Vendar pa je na splošno vmesna industrija na Kitajskem še vedno v obdobju razvoja optimizacije in nadgradnje strukture izdelkov, tehnološka raven pa je še vedno relativno nizka.
Primarni farmacevtski intermediati so še vedno glavni proizvodi v industriji farmacevtskih intermediatov, le malo podjetij pa proizvaja veliko število naprednih farmacevtskih intermediatov in podpira vmesne izdelke patentiranih novih zdravil.

Trenutno so bolj konkurenčna podjetja, uvrščena na borzo A v industriji vmesnih produktov, Yaben Chemical, Lianhua Technology, Boten in Wanrun, ki načrtujejo naložbo v višini 630 milijonov juanov v gradnjo farmacevtskih vmesnih produktov in projektov API s skupno zmogljivostjo 3.155 ton na leto.
Z raziskavami in razvojem še naprej razvijajo vrsto izdelkov, da bi našli nove načine.

Yaben Chemical Co., Ltd. (300261): Naši glavni proizvodi vključujejo intermediate protitumorskih zdravil, intermediate antiepileptičnih zdravil in intermediate protivirusnih zdravil.
Med njimi je bil oktobra 2014 uradno dan v proizvodnjo ABAH, vmesni produkt antiepileptičnih zdravil, z zmogljivostjo 1000 ton.
Tehnologija encimske fermentacije je bila uspešno uvedena v kardiovaskularne intermediate za povečanje konkurenčnosti izdelkov.
Leta 2017 je podjetje prevzelo ACL, farmacevtsko podjetje za aktivne snovi na Malti, s čimer je pospešilo svojo uveljavitev na mednarodnem trgu zdravil ter spodbudilo preobrazbo in nadgradnjo domače baze.

BTG (300363): osredotočeno na inovativne vmesne produkte zdravil/prilagojeno CMO-poslovanje API, glavni izdelki so farmacevtski vmesni produkti za zdravljenje hepatitisa C, aidsa, hipolipidemije in analgezije, ter je glavni dobavitelj vmesnih produktov Sofebuvir za zdravilo Gilead proti hepatitisu C.
Leta 2016 so skupni prihodki od prodaje vmesnih produktov zdravil proti sladkorni bolezni in hepatitisu C dosegli 660 milijonov, kar predstavlja 50 % celotnih prihodkov.
Vendar pa se je od leta 2017 zaradi postopnega ozdravitve bolnikov s hepatitisom C in zmanjševanja števila bolnikov prodaja zdravil proti hepatitisu C v podjetju Gilead začela zmanjševati. Poleg tega je bilo s potekom patentov na trg lansiranih vedno več zdravil proti hepatitisu C, konkurenca pa se je še naprej stopnjevala, kar je povzročilo upad vmesnih naročil in prihodkov.
Trenutno se je podjetje preoblikovalo iz poslovanja CMO v poslovanje CDMO, da bi zgradilo vodilno globalno storitveno platformo za farmacevtska podjetja.

Zavezniška tehnologija (002250):
Farmacevtski vmesni izdelki so v glavnem vključeni v protitumorska zdravila, avtoimunska zdravila, protiglivična zdravila, kardiovaskularna zdravila, zdravila za sladkorno bolezen, antidepresive, antihipertenzivna zdravila in zdravila proti gripi, kot so osnovna zdravila, ki spadajo v terapevtska področja najbolj priljubljenega in širokega trga na svetu, ki v zadnjih letih hitro raste, stopnja rasti dohodka pa je znašala približno 50 %.
Med njimi je bil od leta 2014 zaporedno dan v proizvodnjo projekt "letne proizvodnje 300 ton chunidina, 300 ton fluzolne kisline in 200 ton ciklopirimidinske kisline".